Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X

También llamado: síndrome de Duncan; síndrome de Purtilo; inmunodeficiencia variable combinada progresiva ligada al cromosoma X

¿Qué es el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP)?

El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP, por sus siglas en inglés) es un trastorno muy poco común en el cual el sistema inmunitario no funciona correctamente. Las personas con XLP tienen una mayor probabilidad de desarrollar una reacción grave llamada mononucleosis infecciosa fulminante (FIM, por sus siglas en inglés). Con la FIM demasiadas células del sistema inmunitario se activan y se acumulan en diferentes partes del cuerpo, incluido el hígado, bazo, médula ósea y cerebro. A veces esta reacción se denomina “linfohistiocitosis hemofagocítica” (HLH, por sus siglas en inglés). La FIM/HLH puede estar relacionada con los siguientes signos y síntomas:

  • Fiebre alta.
  • Agrandamiento del bazo.
  • Bajos niveles de células sanguíneas, incluidos glóbulos blancos (células inmunitarias), glóbulos rojos (células que transporta oxígeno a los tejidos del cuerpo) y plaquetas (células que ayudan a coagular la sangre).
  • Niveles inadecuados de determinadas sustancias químicas o proteínas en la sangre.
  • Inflamación (hinchazón) en el hígado, la médula ósea y el cerebro.

Sin tratamiento, la FIM/HLH puede causar graves daños a los órganos y la muerte.

Las personas con XLP casi siempre son varones. La afección se diagnostica en menos de 1 en 1,000,000 de niños u hombres jóvenes por año. La gravedad de la afección será difícil de predecir y puede ser diferente en las diferentes personas que la tienen, incluso entre miembros de la misma familia.

Existen dos tipos de XLP: XLP-1 y XLP-2. Las personas con XLP-1 desarrollan FIM/HLH después de infectarse con el virus de Epstein-Barr. Normalmente, el virus de Epstein-Barr hace que una persona desarrolle mononucleosis infecciosa, o “mono”. Tener “mono” es muy común entre los niños y los adolescentes. Las personas con “mono” tienen dolor de garganta, ganglios inflamados, fiebre y cansancio. Generalmente mejoran por sí solos después de una a varias semanas. En cambio, una persona con XLP-1 generalmente no puede eliminar adecuadamente al virus de Epstein-Barr, y en su lugar, corre el riesgo de desarrollar FIM/HLH.

Las personas con XLP-2 también tienen un mayor riesgo de desarrollar HLH. Aquellos con XLP-2 pueden desarrollar HLH después de una infección con una variedad de virus y otros patógenos, no solo el virus de Epstein-Barr. Los médicos no están seguros por qué sucede esto.

¿Cuáles son otros síntomas que se observan en personas con el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X?

Los niños con XLP pueden desarrollar otros problemas médicos. El riesgo de desarrollar estos problemas varía dependiendo de si un niño tiene XLP-1 o XLP-2. No todos los niños con XLP desarrollan estos problemas. No es posible predecir qué niños con XLP-1 o XLP-2 desarrollarán problemas de salud específicos.

El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X tipo 1 (XLP-1):

  • Cáncer de las células inmunitarias (linfoma).
  • Muy pocos anticuerpos en el torrente sanguíneo (hipogammaglobulinemia). Los anticuerpos son proteínas que se necesitan para ayudar a combatir infecciones.
  • Insuficiencia de la médula ósea para producir suficientes células sanguíneas (anemia aplásica).
  • Inflamación (hinchazón) de los vasos sanguíneos pequeños (vasculitis) en los pulmones, los ojos, el cerebro y otros órganos.

El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X tipo 2 (XLP-2):

  • Agrandamiento del bazo (esplenomegalia).
  • Muy pocos anticuerpos en el torrente sanguíneo (hipogammaglobulinemia).
  • Insuficiencia de la médula ósea para producir suficientes células sanguíneas (anemia aplásica).
  • Inflamación (hinchazón) del intestino grueso (colitis).
  • Inflamación (hinchazón) de los vasos sanguíneos pequeños (vasculitis) en los pulmones, los ojos, el cerebro y otros órganos.

¿Cuál es el riesgo de cáncer para personas con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X?

Cerca del 25 % de las personas con XLP (1 en 4) desarrollarán cáncer de las células inmunitarias (linfoma) durante el transcurso de sus vidas. Las personas con XLP-2 no tienen un mayor riesgo de cáncer que el que se observa en la población general.

¿Cuáles son las causas del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP)?

La mayoría de las células del cuerpo tienen 46 cromosomas cada una. Los cromosomas están formados por ADN y contienen nuestros genes. Los genes transportan información que indica a las células del cuerpo cómo funcionar. Algunas veces, un gen se cambia y deja de funcionar adecuadamente. Estos cambios se llaman mutaciones.

Por lo general cada célula tiene dos copias de cada cromosoma (estos se numeran del 1 al 22), junto con un par de cromosomas sexuales, llamados “X” e “Y”. Las mujeres tienen dos cromosomas X, uno heredado de su madre y uno de su padre. Los hombres tienen un cromosoma X heredado de su madre y un cromosoma Y heredado de su padre. Como los varones solo tienen un cromosoma X, sus células contienen solo una copia de los genes que están en el cromosoma X. La copia del gen es heredada de su madre. Ellos no heredan ninguna copia de esos genes particulares de su padre.

Las mutaciones en uno de los dos genes puede causar el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Estos dos genes están en el cromosoma X. Las mutaciones en un gen llamado SH2D1A causan el XLP-1. El gen SH2D1A produce una proteína llamada SAP, que controla la forma en que los glóbulos blancos combaten las infecciones tales como la del virus Epstein-Barr. La SAP también controla la forma en que una persona produce anticuerpos y citocinas, moléculas que ayudan al organismo a responder a las infecciones y los daños. Cuando hay cambios en el gen SH2D1A, por lo general se produce menos proteína SAP. A veces se produce una proteína anormal que no es capaz de funcionar adecuadamente.

Las mutaciones en un gen llamado XIAP (conocido también como BIRC4) causan el XLP-2. El gen XIAP produce una proteína conocida como inhibidor de apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP, por sus siglas en inglés) que ayuda a prevenir la muerte celular y a controlar cómo funciona el sistema inmunitario. Cuando hay cambios en el gen XIAP, por lo general se produce menos proteína XIAP. Aún no se comprende cómo esto causa las características del XLP-2.

Como los genes SH2D1A y XIAP residen en el cromosoma X, un cambio en cualquiera de estos genes afectará a hombres y mujeres de forma diferente.

Mujeres:

  • Una mujer con dos copias funcionales de SH2D1A o XIAP no padecerá el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Ella tampoco puede pasar una mutación en ninguno de estos genes a sus hijos.
  • Una mujer con una copia funcional y una copia mutada de cualquiera de los genes SH2D1A o XIAP no tiene el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Ella es una “portadora”. A pesar de tener una mutación en una de sus dos copias del gen, las mujeres portadoras generalmente no desarrollan XLP-1. Hasta la fecha, solo casos muy poco frecuentes de mujeres han mostrado signos y síntomas de XLP-2. Las mujeres portadores tienen un 50 % (1 en 2) de probabilidades de pasar la copia mutada del gen SH2D1A o XIAP a sus hijos. Si la madre pasa la copia mutada del gen XH2D1A o XIAP a una hija, la hija será una portadora. Si la madre pasa la copia mutada del gen SH2D1A o XIAP a un hijo, ese hijo tendrá la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X. El hijo estará en riesgo de desarrollar problemas de salud relacionados con esta afección.

Hombres:

  • Un hombre cuya copia de SH2D1A o XIAP es funcional no padecerá el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Él tampoco puede pasar una mutación a sus hijos.
  • Un hombre cuya copia de SH2D1A o XIAP está mutada padecerá el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Si él tiene hijas, les pasará la mutación a ellas, y ellas serán portadoras. Él no le pasará la mutación a ninguno de los hijos varones que pueda tener, porque un hombre siempre pasa su cromosoma Y a sus hijos varones.

¿Cómo se evalúan los niños con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X para detectar cáncer?

A los niños con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X por lo general no se les evalúa para detectar linfoma porque la edad en la que podrían desarrollarlo varía ampliamente. Las personas con la afección deben mantenerse atentas a los signos o síntomas generales de linfoma, incluidos los siguientes:

  • Uno o más ganglios linfáticos duros o agrandados.
  • Sensación de cansancio.
  • Fiebre.
  • Pérdida de peso.
  • Sudoración nocturna.
  • Problemas para respirar.

Si se presentan cualquiera de estos signos o síntomas y no desaparecen en un período de tiempo razonable, es importante que sea controlado por un médico que conozca bien el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Estos podrían ser signos de posible linfoma.

¿Cómo se trata a las personas con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X?

Los médicos ofrecen una variedad de tratamientos que dependen de la causa subyacente y gravedad de los síntomas. Dado que el XLP es una afección muy compleja, los padres deberían buscar un médico que conozca bien esta afección. Solo un médico familiarizado con la afección debería ofrecer tratamiento para la XLP.

Actualmente, la única forma de cura para la XLP es con un trasplante de células madre. El trasplante reemplaza el sistema inmunitario anormal con un sistema inmunitario normal de una persona que no tiene XLP. A menudo la Linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) se trata con medicamentos inmunodepresivos, como esteroides y quimioterapia. El objetivo es estabilizar a la persona hasta que se pueda realizar un trasplante de células madre. El linfoma se trata con quimioterapia. La colitis se trata con medicamentos inmunodepresores como los esteroides. La hipogammaglobulinemia (muy pocos anticuerpos en la sangre) se trata con infusiones de anticuerpos cada tres a cuatro semanas.

¿Cómo se hacen las pruebas genéticas para el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X?

Si el médico o asesor genético sospecha XLP en un niño, uno de ellos realizará una prueba que determine los niveles de la proteína SAP o XIAP en los glóbulos blancos del niño. El médico o asesor genético también podría recomendar pruebas de los genes SH2D1A y XIAP.

Pruebas genéticas de diagnóstico

Si el médico o asesor genético sospecha que una persona tiene síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X o que pudiera ser un portador de la afección, las pruebas de diagnóstico que se podrían realizar son las siguientes:

  • Se obtiene una muestra de sangre.
  • Se aísla el ADN a partir de las células de la muestra. Los genes de una persona están hechos de ADN.
  • Se verifican todas las copias de los genes SH2D1A y XIAP de la persona para detectar posibles cambios (dos copias para las mujeres, una copia para los hombres). Un especialista genético compara los genes SH2D1A y XIAP de la persona con copias normales de esos genes. Si hay diferencias, el especialista decide si podrían causar una determinada afección, como el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X.
  • Si se encuentran mutaciones en los genes SH2D1A o XIAP, el asesor genético trabajará junto a la familia de las siguientes maneras:
    • Ayudando a la familia a entender los riesgos de padecer el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X.
    • Averiguando si hay otros miembros de la familia que deberían someterse a pruebas para detectar la mutación.
    • Ayudando a tomar decisiones sobre pruebas genéticas prenatales.

Es importante recordar que las pruebas genéticas no siempre encuentran mutaciones en los genes SH2D1A o XIAP en todas las personas con síntomas que sugieran XLP. Existen otras afecciones médicas que se parecen a este trastorno. Estas incluyen las siguientes:

  • Síndrome linfoproliferativo causado por mutaciones en el gen ITK (conocido también como deficiencia de ITK): Las mutaciones en el gen ITK causan síntomas similares a los que se observan en el XLP, incluidos hipogammaglobulinemia, anemia, ganglios linfáticos inflamados, agrandamiento del hígado y el bazo, y linfoma. El XLP-1 y el XLP-2 solo afecta a niños varones y son causados por mutaciones en los genes del cromosoma X. Por otra parte, la deficiencia de ITK es causada por mutaciones que afectan ambas copias del gen ITK, que se encuentra en el cromosoma 5.
  • Inmunodeficiencia ligada al cromosoma X con deficiencia de magnesio, infección por virus de Epstein-Barr y neoplasia (XMEN) causadas por mutaciones en el gen MAGT1. Los pacientes con mutaciones en el gen MAGT1 a menudo desarrollan infecciones recurrentes (incluida la infección por el virus de Epstein Barr). También ven defectos que involucran a las células del sistema inmunitario y linfoma. Al igual que el XLP1 y el XLP2, la XMEN es heredada en el cromosoma X.

Como estos síndromes comparten varias características con el XLP, el médico o asesor genético podría recomendar más pruebas genéticas de los genes ITK y MAGT1 dependiendo de los antecedentes personales y familiares del paciente.

Pruebas genéticas prenatales

Los padres pueden someterse a pruebas prenatales para descubrir si un embarazo está afectado con mutaciones de SH2D1A o XIAP conocidas en la familia. Las pruebas pueden realizarse antes del embarazo o durante el mismo.

Las personas que consideren la posibilidad de hacerse pruebas prenatales deben trabajar con un asesor genético para analizar los pros y los contras de las pruebas. El asesor genético puede además ayudar a los padres a decidir cómo desean manejar los resultados de las pruebas.

Pruebas antes del embarazo: las pruebas que se hacen antes del embarazo se llaman diagnóstico genético previo a la implantación (PGD, por sus siglas en inglés). Este tipo especial de prueba genética se hace junto con la fertilización in vitro (IVF, por sus siglas en inglés). Las PGD ofrecen una manera de someter a los embriones a pruebas de detección de mutaciones de los genes SH2D1A o XIAP conocidas antes de introducirlos en el útero.

Pruebas que ocurren durante el embarazo - Pruebas que se pueden hacer para ver si un embarazo está afectado con mutaciones conocidas de los genes SH2D1A o XIAP. Un médico obtiene células del embarazo de una de dos formas:

  • Muestreo de vellosidades coriónicas (CVS, por su sigla en inglés): durante el primer trimestre (primeros tres meses).
  • Amniocentesis: durante el segundo trimestre o después (últimos seis meses).

El tejido obtenido se puede analizar para detectar la presencia de mutaciones de los genes SH2D1A o XIAP identificadas en la familia.

Ambas pruebas conllevan riesgos menores y se deben analizar con un médico o un asesor genético experimentados.

Preocupaciones especiales

Las pruebas genéticas para el XLP son un proceso complejo. Las personas que estén pensando hacerse pruebas deben tener en cuenta los beneficios y los riesgos. Antes de someterse a las pruebas, deben hablar acerca del proceso con un asesor genético. Si eligen hacerse las pruebas, deben revisar los resultados de las mismas con el médico o el asesor genético para asegurarse de entender el significado de los resultados.

A veces, los niños o adultos con XLP pueden sentirse tristes, ansiosos o enojados. Es posible que los padres que pasan mutaciones de los genes SH2D1A o XIAP a uno o más de sus hijos se sientan culpables. Algunas personas con mutaciones en los genes SH2D1A o XIAP podrían tener problemas para obtener cobertura por discapacidad, seguro de vida o seguro de asistencia a largo plazo en algunos estados. Lea más sobre la discriminación genética.

¿Existen otras necesidades de atención a la salud especiales para los niños con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X?

Las personas de cualquier edad con XLP deben ser controladas atentamente si se presenta fiebre y otros signos y síntomas de FIM/HLH (ver con anterioridad). Si se presenta cualquiera de estos, es importante obtener atención médica de inmediato ya que el tratamiento precoz asegura las mejores probabilidades de cura.

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