Armand Guiguemde, PhD (a la derecha), habla sobre los esfuerzos de investigación sobre la malaria del hospital con Kip Guy, PhD, director del Departamento de Biología Química y Terapéutica.

St. Jude le dice a la malaria que SE LARGUE

Por Maureen Salamon
Fotografía por Peter Barta y Ann-Margaret Hedges

La malaria, propagada por mosquitos, es un asesino mundial de niños. Los científicos y profesionales clínicos de St. Jude se han reunido para crear un posible nuevo fármaco para la malaria que podría salvar vidas como nunca antes.

Armand Guiguemde, PhD, solo recuerda la fiebre abrazadora y el punzante dolor de cabeza.

Siendo un niño de 9 años en Burkina Faso, un país de África Occidental, Guiguemde no tenía idea de que sus intensos síntomas eran la señal de uno de los principales asesinos de niños en el mundo: la malaria. Afortunadamente, su abuelo tuvo la sabiduría de buscar atención médica de inmediato para Guiguemde, lo que lo salvó de un coma o incluso de la muerte.

Más de tres décadas más tarde, la experiencia de Guiguemde completó el círculo con su participación en un esfuerzo de St. Jude Children’s Research Hospital de atacar la malaria, que ha sido responsable de la muerte de cerca de 438,000 personas en todo el mundo en 2015.

Causada por el parásito Plasmodio que se contagia a través de la picadura de mosquitos Anopheles infectados, el flagelo ha burlado los medicamentos existentes. Los niños menores de 5 años, cuyos sistemas inmunitarios son especialmente vulnerables, constituyen más del 70 % de las muertes relacionadas con la malaria en todo el mundo.

Los científicos de St. Jude han liderado una colaboración internacional para desarrollar un fármaco para la malaria de rápida acción y de dosis única que esperan cambie las cosas a escala mundial. Si bien el personal del hospital ha dirigido proyectos similares para vacunas e iniciativas de terapias genéticas, este es el primer proyecto de molécula pequeña “de principio a fin” que se realiza en St. Jude, en el cual un compuesto nuevo es creado en el laboratorio y llevado a ensayos clínicos.

“Muchos niños de mi edad murieron de malaria cuando yo era niño, es estupendo saber que ahora es posible que podamos evitar que eso suceda para la próxima generación”, dice Guiguemde, ahora de 42 años, y un investigador de malaria en el Departamento de Biología Química y Terapéutica de St. Jude. “La malaria aún es un gran asesino. Por lo tanto todo lo que hagamos para salvar vidas va a ser un sueño hecho realidad para mí”.

Compuesto de rápida acción 

Kip Guy, PhD, casi ni se atrevía a soñar hace una década que su esfuerzo de larga data por descubrir un nuevo medicamento para la malaria podría resultar en un panorama tan sensacional. Director del Departamento de Biología Química y Terapéutica de St. Jude, Guy dirige un equipo que se concentra en descubrir nuevas pistas farmacológicas que actúan contra los objetivos moleculares que incentivan la enfermedad.

El control de la malaria ha sido cada vez más difícil debido al surgimiento de resistencia a los medicamentos. Pero en 2010, los investigadores de St. Jude y sus colegas internacionales han encontrado nuevos puntos de inicio para descubrimientos farmacológicos. Los científicos han probado la eficacia de más de 300,000 sustancias químicas contra el parásito de la malaria. El equipo identificó casi dos docenas de familias de moléculas como posibles candidatas para el desarrollo de fármacos.

Con los puntos de inicio en la mano, Guy organizó un consorcio de laboratorios, incluidos colaboradores clave en Rutgers University, University of California, San Francisco y University of South Florida. En dos años, el equipo ha identificado un compuesto ganador: conocido como (+)-SJ733, el agente engaña el sistema inmunitario al destruir rápidamente los glóbulos rojos infectados con el parásito de la malaria, dejando intactas las células sanas. 

Incluso más convincente es la velocidad del compuesto. Mata el 80 % de los parásitos de la malaria en 24 horas. Después de 48 horas no se detectaban parásitos. 

“Quedamos muy sorprendidos por la velocidad en la que actuó in vivo” dice Guy. “De hecho, eso impulsó muchísimo a todo el equipo del proyecto para impulsar aún más el avance del compuesto. Pasó de un proyecto de interés a algo que pensamos estaba a la vanguardia de todos los fármacos candidatos disponibles contra la malaria en el mundo. Considero que esto realmente demostró ser el caso”.

“Para la mayoría de los químicos farmacéuticos, se es afortunado si le sucede un gran avance de este tipo una vez en su vida profesional”, agrega. “Yo tengo 25 años haciendo esto, y es la primera vez para mí”.

Evitar la resistencia al fármaco 

La malaria sigue estando entre las principales amenazas para los niños del mundo en desarrollo. De hecho, según la Organización Mundial de la Salud, la enfermedad mata a un niño por minuto en África. Sin embargo, las inversiones financieras para la investigación sobre la malaria se fueron agotando a mediados del siglo XX después de que se erradicó la enfermedad en Europa y los EE. UU. El interés resurgió en los últimos 15 años, cuando el parásito de la malaria comenzó a burlar a los principales fármacos que habían reducido los índices de mortalidad.

Los fármacos de primera línea existentes parecieron ir perdiendo eficacia entre los pacientes de malaria en Asia. Guy dice que esto podría establecer un escenario aterrador en el cual la resistencia farmacológica se propague en todo el mundo en desarrollo.

“Redujimos casi a la mitad la cantidad de niños que morían por año, gracias a la introducción de esos fármacos en África” explica. “Si perdemos esa terapia de base, podríamos volver a 1 millón o 1.5 millones de muertes de niños por año. Es una perspectiva aterradora”.

Es por eso que es especialmente valioso que (+)-SJ733 forme parte de una clase totalmente diferente a los fármacos existentes.

El nuevo compuesto debería bordear la resistencia farmacológica socavando la potencia de los demás medicamentos. La potencia de (+)-SJ733 es impulsada por las respuestas del huésped a los glóbulos rojos infectados tratados. El agente también funciona tanto en las etapas sanguíneas como en las sexuales de la enfermedad, lo que amplía su efecto más allá del tratamiento hacia el bloqueo del contagio entre pacientes.

“Yo lo ubicaría en una categoría muy inusual con una pequeña cantidad de otros agentes anti malaria”, dice Guy. “Esta es una propiedad que todos hemos estado buscando”. 

 
Joshua Wolf, MD, y Aditya Gaur, MD

Aditya Gaur, MD, investigador principal de BUZZOFF (a la derecha) habla sobre los matices del ensayo clínico con el primer voluntario sano del estudio, Joshua Wolf, MD, del Departamento de Enfermedades Infecciosas de St. Jude. “Como investigador clínico, aproveché la oportunidad de apostar donde normalmente hablo”, dice Wolf, quien normalmente tiene la función de reclutador en lugar de participante de una investigación.

Prueba del compuesto 

Ahora está en camino la primera fase de un ensayo clínico que podría convertir al (+)-SJ733 en un emocionante nuevo prospecto en el terreno clínico de la malaria.

Apodado el ensayo BUZZOFF –un saludo pegadizo para los mosquitos enemigos– la fase de lanzamiento del estudio tiene su base en Memphis e involucra a 30 adultos sanos. Los profesionales clínicos están examinando la seguridad y los posibles efectos secundarios de aumentos progresivos de dosis de (+)-SJ733 entre estos voluntarios. Esta fase, que debería continuar a lo largo del verano, también medirá los niveles del fármaco en la sangre. El objetivo es establecer qué dosis lleva regularmente a un nivel terapéutico.

Una de las bases de estos datos será la siguiente fase del ensayo, que se realizará con base en Australia. Esta parte del estudio probará el (+)-SJ733 en grupos de 8 a 12 personas.

Después de ser infectados con una cepa de malaria que se sabe que responde al tratamiento estándar, los voluntarios en Australia serán observados atentamente mientras se les realizan análisis de sangre cada 12 horas para detectar actividades de malaria. Una vez que se detecte dicha actividad, se les administrará la dosis terapéutica de (+)-SJ733 que se haya establecido en la primera fase del ensayo. Mientras se siguen realizando los análisis de sangre, los voluntarios recibirán fármacos antimalaria estándar algunos días más tarde sin importar si llegan a desarrollar síntomas de la enfermedad.

 “Nosotros somos uno de los pocos centros de investigación que se concentran en pacientes pediátricos con experiencia científica en el área de ciencia básica para poder tener un descubrimiento farmacológico de este tipo, y también con los recursos en el campus para implementar las primeras etapas del desarrollo del fármaco”, dice el investigador principal de BUZZOFF el Dr. Aditya Gaur, del Departamento de Enfermedades Infecciosas de St. Jude.

“También tenemos la infraestructura de investigación clínica para poder diseñar y llevar a cabo el primer ensayo en seres humanos” agrega. “Es algo exclusivo para un grupo muy pequeño de instituciones académicas”.

Gaur señala que decenas de empleados en una amplia variedad de departamentos y organizaciones trabajan en conjunto para diseñar y supervisar los miles de detalles requeridos para lanzar el ensayo clínico.

“La frase ‘Se necesita una villa’ se aplica perfectamente a esta experiencia” dice. “Los héroes anónimos de las investigaciones clínicas de todos los días son quienes hacen posibles estos estudios”.

Impacto mundial

Gaur anticipa que pasarán algunos años antes de que la píldora decisiva contra la malaria (+)-SJ733 obtenga la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. y esté lista para su lanzamiento al mercado. Pero él, Guiguemde y Guy mantienen su mirada en el premio, anticipando con gran entusiasmo la contribución del compuesto en el control de la malaria.

Si bien puede ser una cura en sí misma, es más probable que sea una parte importante de una combinación de fármacos, dice Gaur, quien hasta 1996 trabajó como pediatra en India, donde la malaria es común.

“Creo que la expectativa será que una única dosis haga el 80 o el 90 por ciento del trabajo y luego la combinación con otros medicamentos proporcione un tratamiento exitoso para la malaria que está comenzando a volverse resistente a los fármacos actuales”, dice Gaur.

Guy tiene grandes esperanzas con respecto al eventual impacto de (+)-SJ733.

 “Creo que si llevamos este fármaco a la clínica y funciona, va a tener un efecto positivo en las vidas de muchos niños”, dice. “Ese es exactamente el tipo de legado que el fundador de nuestro hospital, Danny Thomas, deseaba”.