Genoterapia para SCID: cómo salir de la burbuja

La genoterapia ofrece esperanza a los niños que nacen con una enfermedad inmunitaria poco frecuente llamada inmunodeficiencia combinada grave (severe combined immunodeficiency, SCID).

Por Elizabeth Jane Walker; Fotografía por Peter Barta, Ann-Margaret Hedges, Seth Dixon

Equipo de SCID

Miembros del equipo de SCID (de izquierda a derecha): Mike Meagher, PhD, Ewelina Mamcarz, MD, Jay Lieberman, MD y Brian Sorrentino, MD.

El abrazo de un padre. La caricia de una madre. Para los niños con inmunodeficiencia combinada grave, o SCID, el abrazo de un miembro de la familia podría poner en peligro su vida. Sin el tratamiento, la mayoría de los niños con esta enfermedad inmunitaria poco frecuente mueren dentro de los dos años de vida.

Los niños con SCID carecen de las células inmunitarias necesarias para protegerlos de las infecciones. En los años 80, los medios apodaron la SCID como la “enfermedad del niño burbuja”, en referencia a un niño que pasó su corta vida en una cámara estéril para evitar la infección. Cada año en los Estados Unidos, entre 40 y 100 bebés nacen con este trastorno.

En 2013, Jose Orellana fue uno de esos niños. Cuando una infección de oído persistente no respondió a los antibióticos, un análisis de sangre reveló la SCID. El bebé de 9 meses necesitó un trasplante de médula ósea lo antes posible. Al llegar a St. Jude Children’s Research Hospital, fue llevado de urgencia a la unidad de cuidados intensivos (intensive care unit, ICU). Los médicos lucharon para contener su peligrosa infección respiratoria mientras buscaban un donante de médula.

“Jose fue colocado en una cámara plástica en completo aislamiento”, recuerda su mamá, Rosalina Orellana. “Recibió un tratamiento respiratorio especial diseñado para destruir las bacterias presentes en su cuerpo y sus pulmones. Fue aterrador. No sabía si iba a sobrevivir”.

Afortunadamente, un donante de médula ósea anónimo tuvo compatibilidad perfecta con Jose, que es uno de los 13 pacientes con SCID que han recibido trasplantes en St. Jude en los últimos años. Hoy Jose es un niño de 3 años activo, que adora jugar al aire libre e interactuar con otras personas. Cuando su mamá se enteró de que St. Jude había desarrollado una genoterapia que quizá sea más segura y eficaz que las terapias anteriores, se alegró mucho.

“No puedo expresar lo emocionada que estoy por todos los otros niños que tienen esta enfermedad”, afirma. “Les va a dar tanta esperanza”.

Los desafíos del trasplante

En abril de 2016, los científicos de St. Jude y sus colaboradores dieron a conocer los resultados de un estudio donde se sugiere que un nuevo tipo de genoterapia es seguro y eficaz para niños con SCID-X1. Debido a una mutación en el gen IL2RG, la SCID-X1 es la forma más común de SCID.

En el pasado, el trasplante de médula ósea ha sido el tratamiento más eficaz para la SCID. Mediante un trasplante, el paciente recibe células madre sanguíneas sanas de un donante. Una vez que esas células que fabrican sangre ingresan a la médula ósea, comienzan a crear células nuevas para combatir infecciones.

Las mayores probabilidades de éxito de un trasplante se dan si el donante y el paciente tienen tejidos compatibles. Desafortunadamente, dos tercios de los pacientes con SCID no encuentran donantes completamente compatibles. Por lo general, estos niños no evolucionan bien, y un tercio desarrolla problemas inmunitarios varios años después del trasplante. 

José paciente y a su madre

En 2013, Rosalina Orellana llevó a su hijo Jose a Memphis para un tratamiento de la SCID. Ahora, St. Jude ofrece genoterapia a los bebés con SCID, antes de que las infecciones crónicas tengan probabilidades de cobrarse más víctimas.

Ingreso de la genoterapia

Con el fin de encontrar un proceso más seguro y eficaz para curar a los niños con SCID, los científicos se volcaron a la genoterapia. El proceso proporciona a los pacientes el gen normal del que carecen. Una molécula transportadora conocida como vector lleva el gen normal a las células madre del paciente que fabrican sangre. Luego de infectar las células, el trabajo del virus está completo, y muere.

Durante más de una década, los investigadores de St. Jude han trabajado sin descanso para perfeccionar la genoterapia. Desarrollaron pruebas para evaluar la seguridad del vector. Rediseñaron un lentivirus para transportar el gen sano al cuerpo. Y crearon un proceso completamente nuevo para fabricar el vector en Buenas Prácticas de Fabricación (Good Manufacturing Practice, GMP) para Niños, LLC (Children’s GMP, LLC), un establecimiento dentro de la institución que elabora fármacos y productos biológicos de acuerdo con las regulaciones de seguridad federales (consulte la barra lateral, página 15).

“El diseño del vector llevó un par de años; evaluar su seguridad llevó dos o tres años más”, reflexiona Brian Sorrentino, MD, director de Hematología Experimental de St. Jude. “Y desarrollar los datos de seguridad que posibilitaron la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) llevó cinco o seis años. De hecho, la solicitud del nuevo fármaco en etapa de investigación que presentamos ante la FDA tenía 4000 páginas”.

Mike Meagher, PhD, presidente del establecimiento GMP, reflexiona sobre el trabajo en equipo necesario para desarrollar y fabricar el vector para un proyecto de esta magnitud.

“Tenemos un personal de tiempo completo de 42 personas, y todos los que trabajamos en el edificio cumplimos una función en el desarrollo y la producción de este vector”, afirma. “Nos enorgullece mucho lo que hacemos, y está muy bueno poder ver que nuestros productos marcan la diferencia en la vida de un niño”. 

Dan Devine y Satish Cheepala

Satish Cheepala, PhD (izquierda/derecha) y Dan Devine, PhD, científicos sénior de Children’s GMP, LLC, dirigen el diseño de un nuevo proceso de fabricación que se utilizará para producir lentivirus para la genoterapia de la SCID.

Resultados sin precedentes

El objetivo de todo ese trabajo fue crear un proceso de genoterapia que salvara vidas jóvenes. Un ensayo clínico reciente ofreció esta opción a un grupo de pacientes de 7 a 23 años para los que el trasplante de médula ósea estándar había fallado. Los resultados fueron sorprendentes.

Los ensayos de genoterapia anteriores solamente corregían los glóbulos blancos llamados linfocitos T. Pero el nuevo tratamiento también corrigió los linfocitos B y los linfocitos citolíticos naturales, que son partes fundamentales del sistema inmunitario.

“Observamos niveles de corrección muy altos; niveles sin precedentes para la genoterapia”, dice Sorrentino.

Los adolescentes y adultos jóvenes del estudio recibieron tratamiento en el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), parte de los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health, NIH). Todos los pacientes se habían sometido a trasplantes de médula ósea para corregir su función inmunitaria que habían fallado. Además de utilizar el vector lentiviral desarrollado en St. Jude, la terapia incluyó el primer uso para SCID de un fármaco llamado busulfán. El fármaco ayuda a hacer espacio para las células madre con gen corregido en la médula ósea.

Los pacientes del estudio desarrollaron mejoras notables como resultado de la genoterapia. Aunque es necesario un seguimiento adicional para confirmar los efectos a largo plazo, Sorrentino es optimista.

“Este rescate de los niños más grandes realmente tuvo resultados fenomenales”, sostiene. “Todos los pacientes del estudio de los NIH tuvieron trasplantes que fallaron, y nosotros salvamos esas fallas en los trasplantes con la genoterapia.

Es como reacomodar las cosas”.

Observamos niveles de corrección muy altos; niveles sin precedentes para la genoterapia.

Brian Sorrentino, MD

Cómo evitar problemas inmunitarios

El siguiente paso es ofrecer esta terapia a los bebés con SCID, antes de que las infecciones crónicas tengan probabilidades de cobrarse más víctimas. Ahora se abrió en St. Jude un ensayo clínico que utiliza el nuevo proceso de genoterapia para bebés con SCID-X1 que no tienen hermanos donantes compatibles. Sorrentino dirige el proyecto con Ewelina Mamcarz, MD, de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude, en conjunto con el pediatra inmunólogo Jay Lieberman, MD, de Le Bonheur Children’s Hospital.

 Como parte del estudio, los médicos primero extraerán células de la médula ósea de cada participante. El bebé recibirá quimioterapia con busulfán mientras los científicos de GMP tratan las células de médula ósea donadas con el vector lentiviral. Las células que contienen el gen corregido luego se vuelven a infundir en el cuerpo del niño. A medida que las células se trasladen a la médula ósea, crearán un nuevo sistema inmunitario sano. Los niños del estudio permanecerán en la Unidad de Trasplantes de St. Jude hasta que sus sistemas inmunitarios se recuperen.

 Recientemente, el hospital obtuvo atención nacional por su trabajo con la SCID. A comienzos de este año, St. Jude fue designado centro clínico del Consorcio para el Tratamiento de la Inmunodeficiencia Primaria (Primary Immune Deficiency Treatment Consortium) con fondos federales, cuyo objetivo es mejorar los resultados de pacientes con trastornos inmunitarios hereditarios. Además, en junio de 2016, una conferencia reunió a los principales investigadores de SCID del mundo en el campus para compartir los últimos hallazgos sobre las opciones de tratamiento y exámenes de detección en recién nacidos.

 Después de más de dos décadas de trabajo en genoterapia, Sorrentino es entusiasta con respecto al futuro de los niños nacidos con SCID.

 “Creemos que es posible que esta nueva forma de genoterapia les ofrezca el mejor tratamiento disponible para su trastorno”, declara. “Y eso es muy emocionante”. 

Cuando el tiempo es esencial

Situado en el campus de St. Jude Children’s Research Hospital, el Children’s GMP, LLC desarrolla y produce vectores para genoterapia, vacunas y otros productos biológicos de conformidad con pautas federales estrictas.

Los 42 empleados del establecimiento Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) realizan su tarea correcta y rápidamente. Después de todo, la vida de los niños está en juego.

Los miembros del personal de GMP fabrican el vector lentiviral que se utiliza en los ensayos clínicos de SCID y transfieren ese material genético a las células del paciente, que luego se vuelven a infundir al paciente.

GMP hace posible que St. Jude proporcione tales tratamientos innovadores con rapidez y eficacia.

“Si tuviéramos que contratar esto en una compañía farmacéutica, deberíamos ponernos en la fila y esperar”, afirma Mike Meagher, PhD, presidente de Children’s GMP, LLC. “Tenemos la capacidad para desarrollar y responder de manera rápida y asequible. Cuando tratas con niños que tienen enfermedades que ponen en peligro la vida, los días cuentan. Tomamos eso muy en serio. Cuanto más rápido fabriquemos el producto, más rápido lo recibirá el paciente.

“Contar con un establecimiento GMP en St. Jude marca la diferencia en la vida de personas”, continúa. “Y eso es muy bueno”.

 

Contar con un establecimiento GMP en St. Jude marca la diferencia en la vida de personas. Y eso es muy bueno. 

Mike Meagher, PhD