Aplausos: Durante su última visita antes de regresar a su hogar en Brasil, el pequeño Samuel Evangelista celebra con (de izquierda a derecha) la Dra. Ewelina Mamcarz; el intérprete Marc Friedman; y Katie Birdsell, enfermera especializada en trasplantes de médula ósea y terapia celular.

Genoterapia de XSCID Una segunda oportunidad

La genoterapia innovadora iniciada en St. Jude tiene potencial curativo para los bebés nacidos con XSCID.

Por Jane Langille; Fotografías de Peter Barta y Seth Dixon

 

Uno de los momentos más preciados en la vida de los padres es acurrucar a un hijo recién nacido. Para Ricardo y Simone Evangelista de San Pablo, Brasil, el nacimiento de su hijo Samuel fue especialmente dulce, ya que habían perdido dos bebés por causas desconocidas.

Pero la vida de Samuel estaba en peligro. A los 3 meses de vida fue diagnosticado con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (X-linked severe combined immunodeficiency, XSCID). En este trastorno poco común, también conocido como enfermedad del niño burbuja, el cuerpo carece de las células inmunitarias necesarias para combatir los virus, las bacterias y los hongos perjudiciales.

La mayoría de los niños con XSCID mueren en los primeros dos años de vida.

Después de escuchar sobre St. Jude Children's Research Hospital, los Evangelista y su médico hablaron con Ewelina Mamcarz, MD, de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. Jude. La pareja inmediatamente aceptó participar en el primer ensayo de genoterapia lentiviral para bebés con XSCID del mundo.

“Cuando llegamos a St. Jude supimos que estábamos en el mejor lugar del mundo”, dice Ricardo. “Brasil no tiene nada que se le parezca”.

Brian sorrentino, MD

Diseñando una cura

Para encontrar una forma más segura y eficaz de curar a los niños con XSCID, Brian Sorrentino, MD, director de Hematología Experimental de St. Jude, trabajó sin descanso para perfeccionar una novedosa genoterapia durante más de una década. A la cabeza de un equipo de científicos, creó un vector lentiviral que puede insertar una copia saludable del gen IL2RG en las células hematopoyéticas de un paciente.

Rediseñar genes humanos

XSCID es un trastorno heredado que ocurre casi exclusivamente en los hombres. Afectando a uno de cada 200 000 recién nacidos, la XSCID es consecuencia de una mutación en el gen IL2RG que codifica una proteína fundamental para el desarrollo de las células inmunitarias del cuerpo.

Hasta la fecha, el trasplante de médula ósea ha sido el tratamiento más eficaz para la XSCID. Con un trasplante, el paciente recibe células hematopoyéticas sanas de un donante compatible. Esas células se establecen en la médula ósea del paciente y producen nuevas células inmunitarias. Lamentablemente, más del 80 % de los pacientes con XSCID carecen de donantes completamente compatibles. Entre aquellas personas que reciben trasplantes, un tercio desarrollan problemas inmunitarios que continúan por años.

Para encontrar una forma más segura y eficaz de curar a los niños con XSCID, Brian Sorrentino, MD, director de Hematología Experimental de St. Jude, trabajó sin descanso para perfeccionar una novedosa genoterapia durante más de una década. A la cabeza de un equipo de científicos, creó exitosamente lo que se conoce como un vector lentiviral. Este tipo de virus puede insertar una copia saludable del gen IL2RG en las células hematopoyéticas de un paciente.

El vector se crea en Children’s GMP, LLC, un establecimiento dentro del campus de St. Jude que elabora productos biológicos de acuerdo con las regulaciones de seguridad de la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA). GMP es el único establecimiento en el mundo en crear un vector lentiviral y rediseñar células para transportar el gen sano. El vector incluye características diseñadas exclusivamente para mejorar la seguridad y la eficacia.

“Ha sido muchísimo trabajo pero estamos entusiasmados por la producción de una línea celular estable utilizando un vector que nunca antes ha sido utilizado en un ensayo clínico”, dice Sorrentino.

Nuevo ensayo clínico

Samuel es el sexto de siete bebés menores de 2 años de edad en participar en el ensayo en fase I. El tratamiento implica extraer la médula ósea del paciente, filtrar y purificar las células madre hematopoyéticas del niño e incubarlas con el vector lentiviral para introducir una copia sana del gen IL2RG. Luego la línea celular rediseñada se transfunde nuevamente al paciente. El objetivo es reconstituir las células T, así como también las células citolíticas naturales y las células B, creando una amplia función del sistema inmunitario.

Mamcarz y Sorrentino dirigieron el ensayo clínico multicéntrico que incluye a Benioff Children’s Hospital de University of California, San Francisco, y Seattle Children’s Hospital. Para pacientes en otras instituciones, las células de la médula ósea se envían al centro GMP para rediseñarlas y luego se envían de regreso para la infusión.

Antes de la infusión, los pacientes reciben una dosis baja del fármaco busulfán, aproximadamente un tercio de la cantidad utilizada en los trasplantes.

“El uso de la quimioterapia en bebés es polémico, especialmente en aquellos con trastornos no malignos”, dice Mamcarz. “Pero en estudios clínicos anteriores donde no se utilizó antes del trasplante o la genoterapia, los pacientes solo logran la corrección de las células T”.

“Como resultado, muchos aún eran propensos a las infecciones virales recurrentes y a la diarrea, y necesitaron costosas infusiones mensuales de inmunoglobulina intravenosa”.

El ensayo de St. Jude para bebés con XSCID puede proporcionar conocimientos sobre el tratamiento de otros trastornos, incluyendo el síndrome de Wiskott-Aldrich y la anemia drepanocítica.

 

Respuestas prometedoras

Los resultados entre los siete bebés tratados hasta la fecha son prometedores.

“Hasta ahora, nuestros pacientes han tolerado bien la quimioterapia, mostrando únicamente la supresión del recuento de células sanguíneas durante unos pocos días y recuperando los niveles normales antes de las tres semanas, mucho antes de nuestro objetivo de seguridad de seis semanas, permitiendo que reciban el alta del hospital y un seguimiento como paciente ambulatorio”, dice Mamcarz. “Además, no fue necesario proporcionar hemoderivados a ninguno de los bebés mientras esperaron la recuperación celular”.

Seis de los siete bebés tratados lograron la reconstitución de los sistemas inmunitarios en un plazo de tres a cuatro meses después de la genoterapia.

“Hemos suspendido la administración de tratamientos de inmunoglobulina intravenosa cuando los bebés comenzaron a producir su propia inmunoglobulina alrededor de seis a nueve meses después del tratamiento”, dice Mamcarz. “Esto es realmente un logro con respecto a los ensayos de genoterapia anteriores, donde la reconstitución de células B no se produjo y los pacientes necesitaron inmunoglobulina intravenosa de por vida”.

El primer paciente del ensayo llegó a St. Jude con problemas complejos, incluyendo una infección viral. Las células inmunitarias de la madre que el bebé había adquirido antes del nacimiento evitaron que logre la recuperación inmunitaria después del tratamiento con el vector lentiviral.

“Le administramos un segundo tratamiento, sin quimioterapia y funcionó”, dice Mamcarz. “Las células maternas desaparecieron, parte de su sistema inmunitario ya se recuperó y la infección que tuvo durante más de un año y medio ahora desapareció".

Hasta la fecha, se han suspendido las infusiones de inmunoglobulina en dos bebés y uno de ellos ha comenzado a recibir las vacunas de rutina. El paciente respondió bien a las inmunizaciones, produciendo respuestas inmunitarias significativas para los varios tipos de cepas de Streptococcus en las seis semanas de vacunación.

Patient Samuel plays

Vuelta a casa

El primer ensayo de genoterapia lentiviral para bebés con XSCID del mundo le ha dado la esperanza a Samuel Evangelista, de 16 meses de vida, de un futuro prometedor. Él regresó a su hogar en Brasil en enero de 2018 sin restricciones de actividad.

Los resultados sorprendentes de Samuel

A los dos días de viajar a St. Jude, Samuel, de 11 meses de edad, tuvo fiebre a causa de una infección en su hombro. Mamcarz descubrió que la infección fue causada por una bacteria que se utilizó en una vacuna que habitualmente se les da a los recién nacidos en Brasil para prevenir la tuberculosis. Los efectos secundarios graves de la vacuna en bebés saludables son poco frecuentes, pero a Samuel le produjo una complicación que puso en peligro su vida debido a la carencia de sistema inmunitario.

Los cirujanos de St. Jude lo operaron para quitar la infección del hombro antes de que Samuel reciba el tratamiento con sus propias células rediseñadas genéticamente para tratar la XSCID.

“Samuel nos sorprendió mucho. Al principio, su marcador genético de las células infundidas fue menor al de los otros niños que participan del estudio. Pero nuestro vector debe ser muy poderoso, porque él continuó la reconstitución igual que otros pacientes que tenían un marcador muy fuerte”, dice Mamcarz.

La genoterapia le ha dado a Samuel una segunda oportunidad para vivir. Recibió su última infusión de inmunoglobulina en enero de 2018. El bebé de 16 meses de edad regresó a su hogar sin restricciones de actividad.

“Sam es un luchador”, dice su madre, Simone. “Le encanta jugar con autitos... y con mi teléfono celular”.

Ella y Ricardo llevarán a Samuel a St. Jude cada tres meses para los controles.

Trabajo en equipo y colaboraciones

A medida que se tratan más niños en el ensayo clínico, Sorrentino y Mamcarz esperan ansiosos los resultados de la durabilidad a largo plazo y los posibles efectos secundarios de la terapia génica de corrección.

Los investigadores le atribuyen al trabajo en equipo multidisciplinario el desarrollo del protocolo de tratamiento, la fabricación del vector lentiviral y las colaboraciones generadas con centros asociados para abrir el innovador ensayo.

La tecnología del vector lentiviral también se ha utilizado para ayudar a pacientes que solo se beneficiaron parcialmente de los trasplantes de médula ósea anteriores. Un estudio recientemente publicado por los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health) utilizó un vector lentiviral que fue desarrollado en St. Jude para reconstituir con éxito el sistema inmunitario en varios pacientes.

Más allá de la XSCID

Sorrentino anticipa que el ensayo clínico de XSCID de St. Jude proporcionará conocimientos con respecto al tratamiento de otros trastornos. Incluso el síndrome de Wiskott-Aldrich, trastorno que causa infecciones y disminuye la capacidad de formar coágulos sanguíneos, y la anemia drepanocítica, que afecta a 100 000 estadounidenses. “Atendemos a casi 1000 pacientes con anemia drepanocítica en St. Jude”, dice Sorrentino. “Nuestra plataforma de genoterapia podría ser curativa para estos pacientes y también para muchos otros trastornos inmunitarios devastadores en el futuro”.

“Cada vez que uno de estos bebés se recupera, nos sentimos tan satisfechos”, agrega Sorrentino, quien ha dedicado su carrera a trasladar la tecnología de genoterapia del laboratorio a la práctica. “Estoy convencido de que muchos de los niños que la Dra. Mamcarz ha tratado en este protocolo no podrían haber vivido sin recibir esta terapia experimental”.

“Reconocemos el gran mérito de las familias que confían en nosotros para tratar a sus bebés recién nacidos”, dice Mamcarz. “Estoy emocionada por pacientes como Samuel que pueden regresar a su hogar con una nueva oportunidad de vida”.